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《自然》重磅:发现全新抗癌T细胞!抗癌能力更强

时间:2022/4/23 13:32:18 点击:

  核心提示: 4月20日,美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心李明教授实验室的周骏,张晛和合作者们在《自然》杂志上发表论文,揭示了一种免疫抗癌的全新机制,并且找到一种极具抗癌潜力的T细胞,有望推动免疫疗法向全新方向发展。...

4月20日,美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心李明教授实验室的周骏,张晛和合作者们在《自然》杂志上发表论文,揭示了一种免疫抗癌的全新机制,并且找到一种极具抗癌潜力的T细胞,有望推动免疫疗法向全新方向发展

人体在抵御癌症侵袭时,癌症免疫监测是一个非常关键的环节。这一过程中免疫系统能够清除可能癌变的转化细胞,并且主要依赖传统CD8+ T细胞识别肿瘤新生抗原进而杀伤癌细胞。据李明教授介绍,肿瘤新生抗原泛指在肿瘤细胞内经体细胞突变后,方能被T细胞受体识别的抗原。与之相对的还有一类肿瘤原生抗原,未经突变便能被T细胞受体识别。

尽管免疫系统能够密切监测癌细胞的异常举动,但癌细胞也不会坐以待毙,它们会狡猾地上调具有免疫抑制功能的PD-L1,与传统CD8+ T细胞中的PD-1受体结合,以此来抑制T细胞功能,甚至诱导T细胞耗竭。

现在许多靶向PD-1或PD-L1的药物,可以在一定程度上恢复T细胞功能,但其疗效仍然会受限于肿瘤新生抗原量,也不是所有癌症类型都适用。因此,科学家也在努力寻找其他具有抗癌潜力的T细胞。

在最新的《自然》研究中,研究团队发现了一种缺乏PD-1却高度表达自然杀伤细胞受体的T细胞,基于这类T细胞的特征,研究将其称作类先天性杀伤型T细胞(Killer Innate-like T cell, ILTCK)。之所以有这样命名,是因为ILTCK与传统CD8+ T细胞不同,它的激活不依赖树突细胞,并且特性更接近先天性淋巴细胞。

(图片来源:参考资料[1])

最值得关注的是,不同于传统CD8+ T细胞,新发现的ILTCK不表达PD-1和其他免疫抑制受体,因此不会进入细胞耗竭状态。这意味着,ILTCK能够更轻松地躲过癌细胞的反击。研究团队也的确观察到ILTCK对肿瘤细胞展现出了更强大的细胞毒性。

这类新发现的ILTCK与传统T细胞有着一个最大的区别,那就是大部分传统T细胞倾向于识别肿瘤新生抗原,但ILTCK识别的是肿瘤原生抗原。这赋予了ILTCK一个极强大的能力:可以在原生抗原遍布的肿瘤内部更好地发挥作用,并且由于不表达PD-1也不会经历细胞耗竭,可谓是能够持续性发展的抗癌T细胞类型

通常情况下,在T细胞的分化过程中,能够识别宿主原生抗原的T细胞通常都会被清除掉,以此避免产生自身免疫疾病。那ILTCK是如何做到一边识别原生抗原,一边又能避免自身免疫病的呢?

李明教授团队向我们介绍道,其中可能有两个原因。第一个是据他们的研究观察,ILTCK的细胞毒性需要白细胞介素15(IL-15)来激活。但在健康组织中,IL-15的表达水平并不高,相反,癌细胞中却大幅上调了IL-15。这让ILTCK可以针对性地清除癌细胞而不是正常健康组织。

第二点是,ILTCK分化过程中,识别到自体原生抗原后会抑制T细胞受体的下游信号,这意味着没有其他激活信号时,单凭原生抗原无法诱导ILTCK的细胞毒性。两种保障措施下,我们的健康组织可以安然无恙,也就不会产生自身免疫疾病。

研究团队在实验中也验证了IL-15的关键作用,一旦在癌细胞中抑制IL-15的表达,那么肿瘤中的ILTCK数量及其功能都会大幅度减少,使肿瘤可以继续快速生长。因此,研究也提示监测IL-15表达量很可能是一种新的癌症免疫监测机制,其对介导ILTCK的抗癌过程有重要作用。

李明教授团队在2016年首次在小鼠乳癌模型内发现ILTCK并揭示其部分抗癌特性。经过近6年的研究,他们对ILTCK的起源及抗癌机制有了更全面的了解,ILTCK更可能是介于先天性淋巴细胞和传统T细胞之间的一类免疫细胞。此外,这项研究进一步发现人类癌症组织中也存在着类似ILTCK的免疫细胞。

李明教授指出,ILTCK的发现不仅为肿瘤免疫疗法开辟了新思路,也为T细胞系的演化提供了新视角。研究团队对这一新发现能带来的潜在应用非常期待,过往的肿瘤免疫认知和相关疗法大部分是建立在以传统T细胞为中心的框架之上。

如今,ILTCK的出现意味着我们有希望能从这一框架中跳脱出来,它的独特表现和优于传统T细胞的特性有望为久攻不克的实体肿瘤提供新的解决方案,进一步优化现有的免疫疗法。

作者:不详 来源:网络
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